Peptides de Régénération des Cellules

Une approche de premier ordre pour freiner et pour annuler la dégénération des cellules, des tissus et des organes

Une approche de premier ordre pour freiner et pour annuler la dégénération des cellules, des tissus et

NWL a développé une classe de médicaments peptidomimétiques qui peuvent cibler exclusivement certaines caspases. La plateforme d’inhibition de certains caspases de NWL inclut différentes classes d’inhibiteurs dédiés à des caspaces en particulier. Le composé tête de série est le NWL-283, un inhibiteur exclusif du caspase 3, et il résout plusieurs des problèmes auxquels s’étaient buté d’autres programmes d’inhibition de caspase (la stabilité, la toxicité, la sélectivité et de possibles effets secondaires graves reliés à un usage chronique). Le NWL-283 a été conçu pour ne pas interagir avec les fonctions normales des cellules, en ayant un mode d’action qui élimine de manière sélective les caspases 3 excédentaires de cellules endommagées et en dégénération. Au sein de cette plateforme, certains composés peuvent prévenir l’atrophie des tissus ainsi que des dégénérations telles que l’amyotrophie, le diabète, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques. À plus forte dose, le composé tête de série NWL-283 peut aussi freiner l’apoptose, qui cause la majorité des morts cellulaires dans les cas d’AVC, de lésions de la moelle épinière, de traumatisme cérébral et d’infarctus du myocarde. Si la plupart des indications faisant l’objet de recherches donnent des résultats positifs, le NWL-283 deviendra un médicament des plus innovateurs et reconnus.

À la suite des travaux précliniques approfondis effectués sur le NWL-283, NWL est maintenant à l’étape du lancement des recherches BPL, pour ensuite accéder aux essais cliniques sur des humains.

PRODUIT DISPOSITIONS STADE
NWL-283 Modulateur de sélection du
caspase 3 : molécules « survivantes »
AVC
Lésions de la moelle épinière
Traumatisme cérébral
Sclérose en plaques (SEP)
Maladie de Parkinson
Maladie d’Alzheimer
Infarctus du myocarde
Cancer
Étape suivante : BPL-Tox
NWL-154 Modulateur de sélection du
caspase 6: molécules « survivantes »
La maladie d’Alzheimer
La maladie de Huntington
Début du préclinique
NWL-149 Modulateur de sélection du
caspase-1 et -4 : pour les maladies dégénératives inflammatoires
Maladies dégénératives inflammatoires ou auto-immunes, généralement la sclérose en plaques (SEP), la maladie d’Alzheimer et les maladies du cœur Début du préclinique

Encouragée par l’un des principaux investisseurs, NWL s’est lancée en 2007 dans la conception sur mesure d’un traitement basé sur un médicament pour arrêter la progression – et éventuellement en contrer les effets – de maladies dégénératives, dont la sclérose en plaques progressive. En étudiant les mécanismes sous-jacents aux dommages liés au traumatisme des tissus (la majorité n’étant pas causés par le traumatisme même, mais par des effets apoptotiques ou autres des cellules détruites par le traumatisme ou l’attaque apopleptique), on a démontré que plusieurs de ces mêmes processus sont aussi présents dans le contexte d’une maladie dégénérative. Ainsi, certains éléments de la famille des caspases ont été ciblés en vue d’une inhibition par association exclusive afin de prévenir l’atrophie et la dégénérescence des tissus. Des avancés innovatrices ont été faites pour contourner les problèmes de sélectivité, de toxicité, de stabilité et d’usage à long terme en raison desquels de précédents efforts de développement des médicaments menés par d’importants représentants de ce domaine avaient échoué.

NWL a généré une grande quantité de données probantes sur le NWL-283 : dans le cas de modèles in vivo de sclérose en plaques (SEP rémittente-récurrente et chronique progressive) comme dans celui de modèles in vivo de la maladie de Parkinson (6-OHDA), le NWL-283 a complètement arrêté la progression de la maladie et a même annulé les effets de la paralysie (p<0.001). Il a été démontré que le NWL-283 est sécuritaire, stable et qu’il peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez les rongeurs et les primates. De plus, son mode d’action unique est soupçonné de pouvoir réduire la renaissance des tumeurs et des métastases.

Dans les années 1990, un joueur clé dans le domaine des maladies dégénératives a été découvert : les protéases à cystéine, de la famille des caspases. Les caspases (de l’anglais cysteine-dependent aspartate-directed proteases) sont impliquées dans plusieurs fonctions cellulaires, l’apostose (mort cellulaire programmée) étant la plus reconnue. Malheureusement, la première explication de ces enzymes nucléaires et cytoplasmiques ont conduit à un développement pharmaceutique, au début des années 2000, qui se concentrait uniquement sur l’inhibition de tous les caspases et apostoses sans que l’on comprenne vraiment l’interaction existant entre les différentes caspaces (à ce jour, 14 caspases ont été identifiées,
dont 11 sont présentes dans toutes les cellules humaines) ni entrevoir leurs autres rôles possibles dans les maladies dégénératives et le cancer. La conséquence en a été qu’aucun médicament n’a alors été approuvé.

Toutefois, un regain d’intérêt a récemment commencé à renaître pour ce domaine (une courte série de publications a été faite par Nature sur le sujet, en 2010 et en 2011); certaines caspases – particulièrement la caspase 3 – ont été reconnues comme jouant un rôle majeur dans la progression des maladies dégénératives. Curieusement, les caspases sont les seules molécules pouvant être impliquées dans presque toutes les maladies dégénératives, et leur inhibition a démontré des résultats importants et très semblables à une guérison dans plusieurs modèles de maladie2. Ces études ont démontré que l’équilibre naturel de la caspace est altéré lors d’une maladie dégénérative, ce qui mène à un plus grand nombre de morts cellulaires. Les caspases sont aussi réactivées dans le cas d’un traumatisme des tissus et d’ischémie, ce qui cause une bien plus grande perte cellulaire qu’il serait nécessaire, dans le cadre des soins médicaux d’urgence actuels – donc, il existe un important défi médical non résolu quant à un médicament qui pourrait freiner cette perte cellulaire dès le départ.

Contrairement à ce que l’on pensait, chez les souris privées génétiquement de caspase 3, il ne se forme pas facilement de tumeur, même lorsque la formation de tumeur est tentée d’être induite chez ces souris3 (c’est-à-dire que ces souris sont résistantes aux tumeurs). D’autres études ont démontré que l’inhibition de la caspase 3 retarde la croissance des métastases4, et des taux plus faibles de caspase 3 entraînent de meilleures issues chez les patients humains atteints de cancer5. Ceci correspond au contraire des résultats observés avec des inhibiteurs pan-caspase (qui ciblent plusieurs caspases simultanément), où l’inhibition de multiples ou de certaines combinaisons de caspases augmentent les risques de tumeur. Donc, un inhibiteur de caspase doit être exclusif à un effecteur de caspace sûr – comme dans le cas du caspase 3 –, pour soigner les maladies dégénératives, l’ischémie et les traumatiques des tissus de manière sécuritaire.


2 Akpan and Troy, 2012; Bredesen, 2009; Bulat and Widmann, 2009; Burguillos et al., 2011; Calignon et al., 2010; Castro et al., 2010; Chakraborty et al., 2010; D’Amelio et al., 2011; Das et al., 2008; Franchi et al., 2009; Graham et al., 2011; Hyman, 2011; Kokoulina and Rohn, 2010; Li et al., 20008; Merkle et al., 2007; Montaner et al., 2011; Plant et al., 2009; Radziszewska et al., 2009; Rohn and Head, 2008; Rohn and Head, 2009; Rosell et al., 2008; Sairanen et al., 2009; Sareen et al., 2012; Smith et al., 2011; Teschendorf et al., 2008; Troy et al., 2011; Yamada et al., 2010; Venero et al., 2011; Vincent and Mohr, 2007; Xiong et al., 2008.
3 Radziszewska et al., 2009.
4 Gdynia et al., 2007; Gyrd-Hansen and Meier, 2010; Kim et al., 2008; Kim et al., 2008.
5 Huang et al., 2011; Galluzzi et al., 2012; Lauber et al., 2011; Yang et al., 2009.

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